这种致死率最高达 67% 的心肌炎,应如何安全用药?

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随着肿瘤学与免疫学的不断发展与深入,免疫治疗已经成为抗肿瘤领域最为创新前沿的治疗手段,在多种实体肿瘤和血液系统恶性疾病中均表现出卓越疗效,显示了巨大的优势和发展潜力。不过,近年来的临床应用还发现,免疫检查点抑制剂(简称 ICIs)具有独特的不良反应,其中心脏毒性,尤其是免疫相关的心肌炎可能会导致生命危险,正在成为临床新挑战。

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为了帮助肿瘤医生应对这一挑战,更安全地开展治疗,充分发挥 ICIs 的疗效,中国抗癌协会整合肿瘤心脏病学分会联合其他主要学术组织,共同发起制定《免疫检查点抑制剂相关心肌炎相关心肌炎监测与管理中国专家共识》

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2020 年 11 月 14 日,这部历时三载,反复修订 12 稿,凝聚 115 名专家集体智慧的共识在中国肿瘤学大会整合肿瘤心脏病学分会场上正式发布。


借此机会,丁香园与中国抗癌协会整合肿瘤心脏病学分会主委、共识专家组长张志仁教授和分会秘书长、共识起草专家邵群教授就共识相关话题进行了深入交流。


从左至右:丁香园编辑,张志仁教授,邵群教授


凝聚共识,应对挑战


ICIs 的抗肿瘤机制是通过抗体抑制免疫检查点的活性,恢复并提高效应 T 淋巴细胞特异性识别和杀伤肿瘤细胞的能力,从而增强全身抗肿瘤免疫应答系统的反应。其适应证已从最初的黑色素瘤扩展到非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肾细胞癌等十余种恶性肿瘤,更多的适应证仍在继续探索之中。


张志仁教授介绍说,随着真实世界数据的日渐积累,ICIs 的免疫相关不良反应正在引起医学界的重视。这类不良反应会累及包括心脏、皮肤、胃肠道、肝脏、内分泌在内的全身各个器官和系统。心脏毒性尤其是 ICIs 相关心肌炎虽然发生率不高,但具有高致死性的特点。流行病学数据显示,ICIs 相关心肌炎发生率最高可达 3.3%,严重心肌炎发生率约 0.09%。


另外,免疫治疗药物与肿瘤化疗药物引起的心脏毒性相对比,后者如蒽环类引起的心力衰竭通常是一个缓慢的过程,因心衰而死亡往往需要数年甚至十余年时间。又如 TKI 类药物引起的高血压,最多导致肿瘤治疗中断,几乎不会引起患者死亡。而 ICIs 相关心肌炎的发生通常比较迅速,一次注射即有可能诱发,约 80% 发生在用药后三个月内,严重心肌炎死亡率平均为 47%,两种免疫检查点抑制剂联合治疗所致心肌炎的死亡率高达 67%。


张志仁教授强调,这种不良反应完全违背了肿瘤治疗延长生存期的初心,大大缩短了患者的寿命,无论是临床医师还是患者家属对此都是难以接受的。因此我们组织编纂这部共识一方面是为了进一步呼吁肿瘤医师对 ICIs 相关心肌炎予以重视,另一方面也是为应对这一临床挑战提供切实可行的解决方案。


邵群教授补充道,目前国内外一些指南共识虽然对 ICIs 相关心肌炎也有所提及,但篇幅只有半页纸甚至一段话,相对笼统。临床遇到实际问题难以从这些指南中找到答案,亟需更加全面具体和可执行的推荐。


为此,我们征集了上百位临床医师提出的数十个临床问题,在共识中一一做了解答。共识提到的主动监测策略、强调鉴别诊断的重要性、依据客观指标进行临床分型和对应治疗、重症和危重症心肌炎的联合治疗以及药物选择和使用时机等内容得到了很高评价,被认为具有极强的临床指导价值。


图源:《免疫检查点抑制剂相关心肌炎相关心肌炎监测与管理中国专家共识》发表在《中国肿瘤临床杂志》第 47 卷 20 期


主动监测,提前应对


目前 ICIs 相关心肌炎的机制研究已经取得了一定进展,譬如有学者发现,这类患者心肌和肿瘤组织中有共同的高频 T 淋巴细胞受体序列,推测应用 ICIs 后被激活的 T 淋巴细胞不仅可以靶向识别肿瘤,也可能识别骨骼肌和心肌共有抗原,从而诱发自身免疫性淋巴细胞性心肌炎。


张志仁教授表示,ICIs 相关心肌炎的发病机制尚未完全明确,不过通过主动监测策略,依据监测结果审慎分级,并及时采取治疗措施,能够在很大程度上避免死亡和永久性停药的发生。


共识对不同治疗方案下,主动监测的频率和方法进行了详细的介绍,并强调要将症状体征、心电图和心脏生物标志物等纳入定期监测指标。此后每个治疗周期的给药前,均需询问患者症状并行体格检查和心电图,有指征时还应复查心脏生物标志物。


在被问及哪些标志物有助于监测和预警时,邵群教授介绍说,由于心肌炎的症状体征都不特异,因此需要客观的检查检验来帮助监测和诊断。钙蛋白作为心肌损伤的特异性标志物,是用于监测亚临床心肌损伤和诊断心肌炎不可替代的核心指标,其他有助于鉴别诊断的标志物还包括 BNP、CK-MB、D-二聚体等。另外,心电图也是心肌炎的重要监测项目。


邵群教授提到,不仅是心肌炎,化疗药物所致的心脏毒性也应使用肌钙蛋白和 BNP 来监测,很多基层医师还在使用心肌酶谱,这种方法特异性和敏感性都较差,实际上并不适宜在肿瘤心脏病领域使用。


共识指出,基于能够获得的临床资料,共识将其分为四个诊断分层,即明确的心肌炎、可能性较大的心肌炎、有可能的心肌炎以及亚临床心肌损伤。在治疗时,糖皮质激素应作为 ICIs 相关心肌炎治疗的首选及核心方案。早期、足量的糖皮质激素可改善心肌炎预后。


对于 ICIs 相关心肌炎的监测和治疗,张志仁教授特别强调,肿瘤内科与心血管内科医生的密切合作尤为重要。


肿瘤医师是哨兵,是监测入口,对患者做相应的不良反应教育,以便患者出现症状时能及时就诊。而心血管医师可以帮助肿瘤医生去判读异常,结果做出合理的诊断,以避免误判,导致错误的停药或者延误心肌炎的治疗。对于亚临床心肌损伤和轻症,心肌炎完全可以由肿瘤医师管理,对于重症和危重症心肌炎,则需要心血管医师进行更为专业的治疗。


免疫治疗是临床肿瘤的重大突破,极大改善了许多肿瘤的治疗面貌,带给患者生的希望。两位教授期待,共识内容能够得到落实,真正与临床工作相融合,同时也希望听到来自临床一线的宝贵意见和建议,便于共识后续更新,进而为患者带来更多获益。


审核人:王婕

题图来源:站酷海洛

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