2021版中国肺动脉高压指南发布,药物治疗划重点

肺动脉高压(pulmonary hypertension,PH)是常见的肺血管疾病,是多种异源性疾病(病因)和不同发病机制导致肺血管结构或功能改变,引起肺血管阻力和肺动脉压力升高的临床和病理生理综合征,继而发展成右心衰竭甚至死亡。近年来PH领域取得了许多进展,诊断及治疗策略不断更新。近日,《中国肺动脉高压诊断与治疗指南(2021版)》重磅发布,本文主要介绍基础治疗和特异性治疗。 (原文来自www.77y77.com)


(本文来自www.77y77.com)

基础治疗

(原创文章www.77y77.com)


01

抗凝治疗


近年动脉性肺动脉高压(PAH)注册登记研究和系统性回顾分析显示抗凝治疗存在不一样的效果,抗凝治疗对系统性硬化症相关PAH患者不能获益甚至会增加死亡风险。


推荐意见:建议对特发性肺动脉高压(IPAH)、遗传性肺动脉高压(HPAH)和食欲抑制剂相关PAH患者进行个体化抗凝治疗(2C)


02

利尿剂


利尿剂可改善失代偿性右心衰竭导致的液体潴留、中心静脉压升高、肝瘀血、多浆膜腔积液等。常用利尿剂包括:袢利尿剂(呋塞米、托拉塞米),醛固酮受体抑制剂(安体舒通),排水型利尿剂血管加压素V2受体拮抗剂(托伐普坦)。应用利尿剂治疗时需要监测体重、肾功能、电解质等血生化指标,避免低血容量和电解质紊乱。


推荐意见:推荐对存在右心功能不全、液体潴留的PAH患者进行利尿治疗(1C)


03

氧疗


基于COPD患者的证据,建议动脉血氧分压低于60 mmHg(外周血氧饱和度<91%)的PAH患者进行氧疗,以使动脉血氧分压≥60 mmHg(外周血氧饱和度≥91%)


04

地高辛及其他心血管药物


地高辛可以增加心脏收缩力,改善心输出量,可用于降低PAH患者发生快速房性心律失常的心室率。


推荐意见:不推荐PAH患者应用血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、β受体阻滞剂、硝酸酯类或伊伐布雷定等药物(除非合并左心疾病,如高血压、冠心病等)(1C)


注:如因合并左心疾病(高血压、冠心病等)需要应用以上药物者,需观察血压、心率等,注意药物间相互作用。


5.

05

贫血的治疗


推荐意见:推荐PAH患者进行铁代谢检测(1C),对铁缺乏的PAH患者进行补铁治疗(首选静脉补铁)(2C)


特异性治疗


01

钙通道阻滞剂(CCB)


急性血管反应试验阳性患者建议给予足量CCB治疗,心率偏慢者考虑应用硝苯地平和氨氯地平,心率偏快者倾向于应用地尔硫䓬。建议起始低剂量,逐渐增加至可耐受的最高剂量,硝苯地平120~240 mg/d,地尔硫䓬240~720 mg/d,氨氯地平最高可达20 mg/d。


未进行急性血管反应试验或者反应阴性的患者因低血压、晕厥、右心衰竭等可能的严重副作用,不应使用CCB类药物。对于其他类型的PAH患者,急性血管反应试验无法预测CCB的长期疗效,亦不推荐使用CCB。


02

内皮素受体拮抗剂(ERA)


内皮素在PAH发病中起重要作用。内皮素-1可通过与肺血管平滑肌细胞中的内皮素受体A和B结合,引起血管收缩,促进有丝分裂,参与PAH的发生发展。ERA可以通过干预内皮素途径治疗PAH。


药物包括:

• 波生坦:第一个合成的ERA类药物,为内皮素受体A、B双重拮抗剂;

• 安立生坦:高选择性内皮素A受体拮抗剂;

• 马昔腾坦:新一代双重ERA,具有更好的组织穿透力和受体亲和力。


03

PDE5抑制剂


NO是重要的血管扩张因子,通过维持血管平滑肌细胞内环磷酸鸟苷(cGMP)浓度到达扩血管效应。肺血管包含大量的PDE5,它是cGMP的降解酶。PDE5抑制剂可以通过减少cGMP的降解,升高其浓度引起血管舒张。此外,PDE5抑制剂还有抗增殖的作用。


药物包括:

• 西地那非:特异性PDE5抑制剂;

• 他达拉非:长效的PDE5抑制剂;

• 伐地那非:高选择性PDE5抑制剂。


04

可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)激动剂


利奥西呱是一种新型的sGC激动剂,具有独特的双重激活sGC机制,其作用效果不依赖于体内NO水平,可单独或与NO协同提高血浆中的cGMP水平,引起血管舒张和抗重塑作用。不建议PDE5抑制剂和利奥西呱联合使用。


05

前列环素类似物和前列环素受体激动剂


前列环素由血管内皮细胞产生,具有强效扩张血管作用,也是目前最强的内源性血小板聚集抑制剂。研究表明PAH患者肺动脉中前列环素合成酶的表达下降,尿中代谢水平降低,人工合成的前列环素类似物可用于治疗PAH。


药物包括:

• 依前列醇:第一个人工合成的前列环素类似物,半衰期短(3~5 min),需要持续深静脉注射给药;

• 伊洛前列素:前列环素类化合物,可通过肺泡型雾化装置给药,起效迅速,20 μg雾化吸入可以作为PAH患者急性肺血管反应试验的药物并具有很好的耐受性;

• 曲前列尼尔:在室温下化学性质稳定,半衰期长(2~4 h),与依前列醇具有相似的药理学性质;

• 司来帕格:长效的口服前列环素受体激动剂。


靶向药物联合治疗和药物间相互作用


01

靶向药物联合治疗


PAH是一个进展性疾病,延迟达标治疗(达到低危状态)可能会影响患者的长期预后。建议PAH起始联合治疗,尽早达标。对于初治PAH患者,若为低或中危状态,起始联合不同通路靶向药物治疗,若为高危状态起始联合应包括静脉前列环素类靶向药物治疗。


表1 靶向药物用法


对于经治PAH患者,若仍未达到低危状态,需进行序贯联合治疗。


02

药物相互作用


靶向药物联合治疗时需考虑到药物间的相互作用。


波生坦是细胞色素P450同工酶CYP2C9和CYP3A4的诱导物,当通过该同工酶代谢的药物与波生坦同时应用时,其浓度就会降低,而抑制这些酶可提高波生坦血药浓度。


西地那非由细胞色素P450同工酶CYP3A4(主要途径)和CYP2C9(次要途径)代谢,当存在CYP3A4底物、抑制剂及CYP3A4底物联合β受体阻滞剂时,西地那非生物利用度升高、清除率降低。


当西地那非与波生坦等P450同工酶诱导物合用时会导致清除增加,从而影响西地那非疗效,因此,临床中合并用药时需要注意。


为避免体循环低血压,当PAH靶向治疗联合应用抗高血压药物时需要谨慎,例如β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂等。


【推荐意见】

1.对于IPAH、HPAH、药物和毒物相关PAH(DPAH)患者,若急性血管反应试验阳性,推荐使用能够耐受的高剂量CCBs(1C),推荐进行密切随访,3~6个月评价患者功能状态及血流动力学指标(1C);若未行急性血管反应试验或结果阴性,不建议使用CCB治疗(2C)

2.推荐PAH在病情早期(低危或中危)进行靶向药物联合治疗(1B)

3.推荐高危PAH患者靶向药物联合治疗,方案中应包括静脉前列环素类似物(1A)


【推荐意见说明】
应用高剂量CCB后WHO功能分级Ⅰ、Ⅱ级且血流动力学明显改善(接近正常)的IPAH、HPAH、DPAH患者推荐继续应用高剂量CCB治疗。应用高剂量CCB后WHO功能分级或血流动力学无显著改善(未接近正常)的患者,推荐逐渐减量至停用CCB,并开始应用靶向治疗。


图1 PAH患者治疗流程图


文献索引: 中华医学会呼吸病学分会肺栓塞与肺血管病学组, 中国医师协会呼吸医师分会肺栓塞与肺血管病工作委员会, 全国肺栓塞与肺血管病防治协作组, 等. 中国肺动脉高压诊断与治疗指南(2021版)[J]. 中华医学杂志, 2021, 101(01): 11-51.

来源:循环界、医脉通心内频道

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