晚期乳腺癌||抗体药物偶联物(ADC)||HER2低表达患者改善了生存预后

晚期乳腺癌的治疗正进入抗体药物偶联物(ADC)时代,靶向人表皮生长因子受体2(HER2)的 ADC药物不仅带来了惊艳的临床数据,也拓展了临床治疗边界,使部分 HER2低表达(HER2-low)患者改善了生存预后。2021年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会中,HER2-low相关研究从临床现状到病理检测规范化的需求,从不同 ADC药物的晚期治疗迈向早期治疗的探索,越来越多HER2-low乳腺癌临床研究数据的公布,使HER2-low乳腺癌治疗新格局从概念到实践日渐清晰。本文中,四川省人民医院罗静教授将翔实解读本届ASCO上该领域的几项代表性研究,分享观点,展望方向。 (原文来自www.77y77.com)
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(本文来自www.77y77.com)




教授

罗静

四川省人民医院乳腺科

副主任医师 硕士生导师

中华医学会肿瘤学专委会乳腺学组青委委员

中国整形美容协会乳房修复与再造专业委员会委员

中国医药教育协会乳腺疾病专委会委员

四川省女医师协会乳腺专委会副主任委员

四川省抗癌协会乳腺专委会青年委员会副主任委员

四川省医师协会乳腺专委会青年委员会副主任委员

成都高新医学会乳腺专委会候任主委




“生而不同”:HER2-low人群亟需分而论治




The association of HER2 low expression with the  efficacy of CDK4/6 inhibitor in hormone receptor positive HER2 negative metastatic breast cancer. (摘要号 1052)

HR+ HER2- MBC患者HER2-lowCDK4/6i疗效的关系


该研究纳入了106例接受CDK4/6抑制剂CDK4/6i)联合来曲唑或氟维司群治疗的雌激素受体阳性(ER+HER2- 转移性乳腺癌(MBC)患者,其中50.9%CDK4/6i一线治疗、84.9%为孕激素受体阳性(PR+)。HER2-low定义为免疫组化(IHC1+IHC 2+且原位杂交(ISH)阴性。结果显示,77.3%的患者被界定为HER2-low;且HER2-low人群的中位无进展生存期(PFS)显著短于HER2 IHC 0人群(8.9 个月对18.8个月,P=0.014,图1);多因素分析显示,HER2-low与一线治疗PFS不良显著相关(HR 1.9695%CI 1.03-3.75P=0.041)。研究者认为,HER2-low可作为ER+ HER2- MBC患者接受CDK4/6i治疗获益欠佳的预测标志物。新型ADC药物T-DXd既往的研究中显示其已在HER2-low MBC患者中证实了疗效,因此对于HR+ HER2-low的晚期患者在靶向联合内分泌治疗获益有限的情况下,可以进一步纳入到ADC药物的治疗研究当中,探索这类患者在后续以HER2为靶点的治疗方案。


图1. ER+ HER- 转移性乳腺癌患者接受CDK4/6抑制剂的PFS结果


Treatment and prognosis of advanced triple - negative breast cancer patients with HER2 - low expression : A 15-year retrospective study. (摘要号 e13046)

晚期三阴乳腺癌中HER2-low患者的治疗与预后:一项15年的回顾性研究


这项中国的回顾性研究,针对国内晚期三阴乳腺癌(TNBC)患者中HER2-low人群进行了预后情况和治疗模式分析,是国内首次有研究报告TNBC中HER2-low患者治疗现状。其研究结果显示在通常定义的TNBC人群中HER2-low(IHC 1+/ 2+ FISH阴性)患者占38.5%(75/195),这类患者的晚期一线治疗方案主要为联合化疗,中位PFS和OS分别为7.2个月和17.0个月,与HER2 IHC 0的患者预后相似。随着具有“旁观者效应”的新型ADC药物出现,被定义为 TNBC 的 HER2-low晚期乳腺癌患者可能会从这种新疗法上受益。


专家点评


这两项研究分别反映了HR+ HER2- MBC和TNBC患者中HER2-low人群一线标准治疗的疗效现状,提示了两方面亟待重视和改善的关键问题:其一,传统定义的HER2-乳腺癌患者中,HER2-low人群占比不小;其二,目前HR+ HER2-或TNBC的标准治疗对HER2-low人群疗效有限,HER2-low与HER2-是具有显著差异的两类人群,HER2-low患者需要更为个体化的有效治疗,尚存在明显的未被满足的治疗需求。


既往曲妥珠单抗[1]、帕妥珠单抗[2]、恩美曲妥珠单抗(T-DM1)[3-4]等都在HER2-low乳腺癌患者中进行过积极的尝试,但遗憾的是都以失败告终。摘要号1052的研究者在结论中谈到,新型抗HER2 ADC药物已在HER2-low MBC患者中证实了疗效。DS-8201-A-J101研究[5]中,对于中位经治线数达7.5线的HER2-low乳腺癌患者,DS-8201仍然显示了突出且持久的抗肿瘤效果,客观缓解率(ORR)达37.0%,中位缓解持续时间(DoR)达10.4个月,中位PFS达11.1个月,中位OS长达29.4个月。其中位PFS明显长于上述两项研究中HER2-low人群一线治疗的中位PFS(8.9 个月和7.2个月),中位OS也远超摘要号 e13046研究中的17.0个月。这得益于DS-8201独特的“旁观者效应”,其化疗药物的细胞毒性作用可通过跨膜作用杀伤邻近HER2低表达或不表达的肿瘤细胞。基于DS-8201-A-J101研究的惊艳数据,《HER2阳性乳腺癌临床诊疗专家共识(2021版)》也首次引入了HER2-low的概念,改写了临床实践。




精准检测:勿使HER2-low人群治疗“错失良机”




Prevalence of HER2 low in breast cancer subtypes using the VENTANA anti - HER2 / neu(4B5) assay. (摘要号 1021)

采用VENTANA anti-HER2/neu(4B5)试剂盒检测乳腺癌不同亚型中HER2-low发生率


该研究对3750例原发性或转移性乳腺癌患者标本采用VENTANA anti-HER2/neu4B5)检测、依据2018 年版《ASCO/美国病理学会 (CAP) HER2检测指南》标准评估了HER2状态。经该检测方法发现,HR+和三阴乳腺癌中分别有55.2%38.3%的患者为HER2-low人群(图2)。


图2. VENTANA anti-HER2/neu(4B5) 检测的HER2-low人群比例


同时该研究匹配了500例样本采用了VENTANA anti-HER2/neu(4B5)和HercepTest免疫组化检测用于评估两种方法的一致性,其检出的HER2-low率分别为27.4%和9.2%(图3)。研究结果提示,经VENTANA anti-HER2/neu(4B5)检出的HER2 IHC1+/2+(ISH-)人群代表了乳腺癌患者的一个重要亚型,尤其是在HR+患者中占比超过了一半。对于HER2-low的检测,HercepTest免疫组化检测可能存在较高的假阴性率,VENTANA anti-HER2/neu(4B5)是更为可靠的检测方法。


图3. VENTANA anti-HER2/neu(4B5) 与HercepTest免疫组化检测在一致性队列上的比较


专家点评


随着HER2-low乳腺癌人群治疗药物的不断探索,HER2的精准检测也随之受到越来越多的关注,因为这是制定治疗决策至关重要的一环。从摘要号 1021这项研究中我们看到,同样是IHC检测,不同的抗体试剂检出的HER2-low结果差异明显。该研究者提到,针对晚期HER2-low乳腺癌采用T-DXd进行治疗的Destiny-Breast04研究也采用的是VENTANA anti-HER2/neu(4B5)这一准确率更高的检测产品。《HER2阳性乳腺癌临床诊疗专家共识(2021版)》建议在每次染色过程中都加入阳性和阴性对照。并且这项大样本研究再一次印证了HR+乳腺癌中超过一半的患者为HER2-low。


此外,值得一提的是,2021 ESMO BC中,一项来自意大利学者的研究(Abstract 4MO)显示,原发性和复发性乳腺癌的HER2-low状态存在高度不稳定性,可能发生HER2 IHC0HER2-low之间的转换,强烈建议HER2 IHC 0的乳腺癌复发后,对局部复发或远处转移部位进行活检,因为这可能为一部分患者提供新的治疗机会,更好地帮助患者选择新型抗HER2 ADC


综上所述,规范、精准的HER2检测与判读才能使HER2-low这部分乳腺癌患者不错失接受T-DXd这类有效治疗的机会,从而带来更多的生存获益。




呼之欲出:新型ADC药物缔造HER2-low晚期乳腺癌治疗新格局




BEGONIA:Phase 1b/2 study of durvalumab(D) combinations in locally advanced/metastatic triple-negative breast cancer (TNBC) —Initial results from arm 1, d+paclitaxel (P) ,and arm6, d+trastuzumab deruxtecan (T-DXd). (摘要号 1023)

BEGONIA: 度伐利尤单抗 (D)联合方案治疗局部晚期或转移性TNBC的1b/2期研究——队列1 [D+紫杉醇(P)]和队列6(D+T-DXd)的初步结果


BEGONIA研究(NCT03742102)旨在评估度伐利尤单抗联合不同药物(化疗,奥拉帕利,ADC药物)的多种方案治疗局部晚期或转移性TNBC的安全性和有效性。HER2-low患者(IHC 2+/ISH-, IHC 1+/ISH-,或IHC 1+/ISH未检测)被分入D+T-DXd组(队列6)。主要终点为安全性和耐受性。队列6 目前纳入了21例患者,报告了18例患者至少接受了1次治疗评估,对12例患者进行药物反应评估,确认的ORR为66.7%(8/12),8例患者为疾病稳定,1例患者出现疾病进展(图4)。8例(38.1%)患者发生3/4级AEs。有2例患者出现了2/3级肺炎,均停止使用T-DXd并接受了激素治疗。任意的T-DXd剂量延迟有9例(42.9%),剂量减少有5例(23.8%)。D+T-DXd方案在HER2-low TNBC一线治疗中显示出令人鼓舞的有效性和早期安全性。


图4. BEGONIA研究队列6(D+T-DXd)在HER2-low人群治疗的初步结果


RC48-ADC, a HER2 - targeting antibody - drug conjugate, in patients with HER2-positive and HER2-low expressing advanced or metastatic breast cancer : A pooled analysis of two studies.(摘要号 1022)

RC48-ADC用于HER2+和HER2-low晚期或转移性乳腺癌患者的两项研究汇总分析


C001 CANCER(NCT02881138)是一项针对HER2+患者采用“3+3”设计的剂量递增 I期研究(0.5、1.0、1.5、2.0和2.5 mg/kg)。C003 CANCER(NCT03052634)是一项对 HER2+亚组给予1.5、2.0和2.5 mg/kg剂量,对IHC 2+/ISH-和IHC 1+ 的HER2-low亚组给予2.0 mg/kg剂量的Ib期研究。汇总分析显示  ,共118例患者入组接受RC48-ADC治疗,其中HER2+70例、HER2-low 48例。47例(39.8%)既往接受过≥3线化疗。HER2+亚组中,1.5、2.0和2.5 mg/kg剂量组的ORR分别为22.2%、42.9%和40.0%,中位PFS分别为4.0个月、5.7个月和6.3个月。HER2-low亚组中,ORR和中位PFS分别为39.6%和5.7个月,IHC 2+/ISH-和IHC1+ 患者的ORR分别为42.9%和30.8%。TRAEs≥3级出现了54/118(45.8%)例患者,最常见的TRAEs≥3级是中性粒细胞数量减少(16.9%)和γ-GT升高(12.7%)。该研究显示了RC48-ADC在HER2+和HER2-low亚组中具有一致的疗效和安全性。


专家点评


与其他亚型相比,TNBC具有更高的免疫原性。Impassion130 研究也证实了PD-L1抑制剂联合白蛋白紫杉醇一线治疗转移性或不可切除局部晚期TNBC可显著延长PFS。既往研究表明,HER2 IHC1+乳腺癌患者较IHC 0患者预后更差[6],HER2-low人群亟需更有效的治疗手段。基于DS-8201-A-J101研究的惊艳数据,BEGONIA研究的队列6对HER2-low TNBC患者一线治疗采取了D+T-DXd方案,希望能看到PD-L1抑制剂与新型抗HER2 ADC药物“强强联合”的效果。尽管本次报告为前期临床研究数据,纳入的患者数量有限,仍显示了令人鼓舞的安全性和有效性,我们对后续研究结果充满信心和期待。


摘要号1022的汇总分析也显示了RC48-ADC对于HER2-low晚期或转移性乳腺癌患者不错的疗效和安全性,虽然其PFSORR数据未能超过既往DS-8201-A-J101I期研究结果,但相较传统治疗方案依然有了明显的突破。总体而言,新型ADC药物治疗HER2-low晚期乳腺癌前景广阔。值得期待的是,为了进一步确证T-DXdHER2-low晚期乳腺癌的疗效,其用于接受过1~2线化疗人群、对比医生选择方案的全球多中心期临床试验——Destiny-Breast04研究(540例)数据呼之欲出,HER2靶向治疗有望发生革命性的改变,更多的乳腺癌患者有望从靶向治疗中获益。




顺势而为:ADC新辅助治疗前移探索值得期待




TRIO-US B-12 TALENT : Phase II neoadjuvant trial evaluating trastuzumab deruxtecan with or without anastrozole for HER2-low , HR+ early stage breast cancer. (摘要号TPS603)

TRIO-US B-12 TALENT: T-DXd单药或联合阿那曲唑新辅助治疗HR+ HER2-low早期乳腺癌的Ⅱ期研究


本届ASCO还公布了一项HER2-low乳腺癌的新辅助治疗研究设计。该研究(NCT04553770)入组初治、可手术的浸润性乳腺癌[>2.0 cm(cT2)]患者,按1:1随机接受6个周期的T-DXd单药或联合阿那曲唑新辅助治疗(图5)。联合阿那曲唑组的男性和绝经前/围绝经期女性同时接受促性腺激素释放激素激动剂(GnRHa)的标准治疗。分层因素包括HER2表达(IHC 1+或2+)和绝经状态。主要终点是最终手术的病理学完全缓解(pCR)率(乳腺和淋巴结)。近期该研究已招募13例患者。研究者表示,这应是目前唯一一项评估T-DXd单药或联合内分泌治疗用于HR+ HER2-low乳腺癌新辅助治疗的研究,有助于推动该领域后续更大规模的验证性研究的开展。


图5. TRIO-US B-12 TALENT 研究设计


专家点评


尽管HR+ HER2-乳腺癌患者对新辅助治疗有临床反应,但标准化疗或内分泌治疗,即使联合靶向药物如CDK4/6i,其pCR率也很难超过10%。究其原因,HER2扩增可能是内分泌治疗耐药的驱动因素,而HR+乳腺癌中HER2-low发生率约为50%~60%,可能影响了整体pCR率。基于既往研究中T-DXd后线治疗HER2-low晚期乳腺癌的出色疗效,其用于HR+ HER2-low早期乳腺癌新辅助治疗或将大有可为,进而显著提升pCR率,从而实现理想的新辅助治疗价值,改善患者总体预后。目前这是该领域目前唯一的一项探索,结果值得期待,有望将T-DXd用武之地从晚期前移至早期,使更多的HER2-low乳腺癌患者获益。




结语




随着HER2-low乳腺癌相关研究数据的日益丰富,其与HER2-人群预后、对HER2-(HR+和TNBC)标准治疗的敏感性和疗效差异日渐清晰,HER2-low人群亟需特异性的标准方案来满足治疗需求、提高生存预后。T-DXd的DS-8201-A-J101研究为HER2-low乳腺癌患者带来了新的希望,联合内分泌治疗/CDK4/6i(HR+)或免疫治疗(TNBC)策略值得探索。规范、精准的HER2检测和判读是保障HER2-low乳腺癌患者接受新型ADC药物治疗获益的前提。T-DXd正在尝试将晚期治疗的成功前移至早期应用,令人期待。乳腺癌领域研究者和临床医生都在共同期盼HER2-low乳腺癌治疗新格局的全面建立!


参考文献

[1] Fehrenbacher L, et al. Cancer Research, 2018, 78(4 Supplement):GS1-02-GS1-02.

[2] Gianni L, et al. J Clin Oncol,2010,28:1131.

[3] Burris HA III, et al. J Clin Oncol,2011,29:398-405. 

[4]Krop IE, et al. J Clin Oncol,2012,30:3234-3241.

[5] Shanu Modi, et al. J Clin Oncol,2020:JCO1902318.

[6] Gilcrease MZ, et al. Am J Surg Pathol,2009,33:759-767.


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