180度大转弯!近20年首个“老年痴呆症”药物获批,但争议仍巨大……

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作者徐红 叶桢 方凌 编辑位宇祥 (本文来自www.77y77.com)


美东时间6月7日周一,美国食品和药物管理局(FDA)批准了渤健(Biogen)治疗阿尔茨海默病的试验性药物aducanumab,该药品将以Aduhelm作为名称上市,这也是2003年来首款获美国食品和药物管理局批准的此类药物。


渤健每年对这种药物的收费为5.6万美元,并且承诺至少四年内不涨价。


众所周知,成功研发并上市一款新药并不容易,而阿尔茨海默病新药的研发更是难上加难。据相关统计,在1998年至2017年的接近20年时间里,针对阿尔茨海默病的药物研发累计失败了146次,而且期间只有4种药物获得FDA批准——成功率只有2.7%。

 

渤健aducanumab虽然最终走了过来,但其实也是历经波折,数次被判“死亡”,又神奇“复活”。因为看不到成功的希望,甚至有分析师还给它取了个“aduCANTumab”的外号。


而随着近20年来FDA首次批准治疗阿尔茨海默病的新药,隔夜美股生物科技股沸腾了,渤健日内涨幅曾一度达到60%以上。



不过,目前Aduhelm对阿尔茨海默症治疗的效果,有效率和副作用仍然未被验证,来自医生和研究人员的反馈也充满了分歧,FDA最终为何放行?


01

这个新药为什么重要?


阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是老年期痴呆最常见的一种类型,这是一种退行性脑疾病,以进行性发展的神经系统变性为特征,可造成思维、记忆和独立性受损,是导致全球老年人死亡的第三大原因,仅次于心脑血管疾病和癌症。



据世界卫生组织估计,目前全球约有3500万至5000万阿尔茨海默症患者,并且每年预计将有1000万新增患者。有机构预测,到2050年,全球阿尔茨海默症患者数量将达到1.5亿。


阿尔茨海默症发病机制至今仍未被研究透彻,且目前还没有治疗该病症或逆转大脑疾病进程的方法,尽管一些疗法可以部分缓解一些症状。


因此,作为18年来首款获批的药物,Aduhelm有望给阿尔茨海默症患者和他们的家人带来一丝希望。


乔治敦大学(Georgetown University)神经学副教授、痴呆症和帕金森病实验室主任Charbel Moussa对MarketWatch表示:“阿尔茨海默症是我们所知道的最难以置信的疾病之一,……现在Aduhelm的批准就是打开潘多拉的盒子。”


也有观点认为,这款药物的上市将改变阿尔茨海默症目前的治疗方式,至少对一些患者来说是这样,FDA的批准可能会为未来的治疗铺平道路。


美国阿尔茨海默症协会首席执行官Harry Johns表示,“对于阿尔茨海默症患者来说,这只是新的一天,我们相信这将推动更多的创新和投资。”



02

从被判死亡到神奇复活


目前比较公认的阿尔茨海默病发病机制认为β淀粉样蛋白(amyloid-β,Aβ) 的生成和清除失衡是神经元变性和痴呆发生的始动因素,异常水平的β-淀粉样蛋白在大脑神经元之间形成的斑块具有神经毒性,导致神经元变性。


Aducanumab是一种可以与β淀粉样蛋白结合的人源化单克隆抗体,它能够有选择性地与AD患者大脑中的淀粉样蛋白沉积结合,然后通过激活免疫系统,将大脑中的沉积蛋白清除。


2007年11月,渤健从Neurimmune获得aducanumab的研发许可。


2015年,有197名轻度患者入组的1b期临床试验(103号)显示,aducanumab能够减缓阿尔茨海默症患者的恶化速度,保护患者的认知能力。基于此,百健和日本卫材公司开始了两项大规模临床三期试验,分别为 ENGAGE(301号)和 EMERGE(302号)。


然而,在2019年3月,渤健突然宣布提前终止这两项全球III期研究。理由是,通过对2018年12月为止的数据进行分析后,独立的数据监测委员会认为aducanumab对于阿尔茨海默症以及轻度阿尔茨海默病痴呆引起的轻度认知功能损伤没有改善作用,很可能难以到达主要疗效终点(达到预期疗效的可能性很小)。


当时,受该消息刺激,渤健的股价还为此大跌了30%,市值缩水超160亿美元。


正当人们以为事情尘埃落定,aducanumab已经没戏的时候,结果180度惊天大逆转又不期而至。


2019年10月23日,渤健和卫材公司宣布,计划在第二年向FDA递交aducanumab的生物制品申请(BLA),治疗早期阿尔茨海默病(AD)患者。


造成这种转折的原因是,在对更大数据集进行分析后,公司赫然发现虽然在301号试验中,aducanumab的效果不明显,但在302号试验中能够改善患者的认知能力。而且对比2018年12月止和2019年3月止的数据,301和302的结果都在朝着对患者有利的方向发展。


于是,Biogen在拿到最新分析结论后与FDA进行了多次沟通,并作出向FDA申请aducanumab上市的决定。


2020年7月8日,Biogen完成aducanumab上市申请资料的递交;2020年8月7日正式获FDA受理并获得了优先审评资格。


03

证据 VS 信仰,为什么分歧巨大?


虽然成功拿证,但有关aducanumab的争议仍在继续,这款药物要使患者真正获益,还有很长的路要走。


比如针对aducanumab的获批,就有人在网络上评论称:“没有充足的数据,aducanumab的获批更像是一场由信仰主导的医疗实践。”



事实上,在渤健和卫材提交aducanumab的上市申请之后,在由FDA组织的专家委员会中,几乎所有的专家都对aducanumab投出了反对票,认为没有充分证据证明这款药物治疗阿尔茨海默症的有效性。


为什么FDA应该拒绝aducanumab上市?他们认为,aducanumab在两项设计相同的3期临床试验中获得了截然相反的试验结果,而公司无法给出令人信服的解释。并且,研究中出现的潜在安全性隐患亦值得关注。


其中,在EMERGE临床试验中,接受高剂量aducanumab治疗的患者组,衡量认知能力的CDR-SB评分降低22%(评分降低意味着疾病症状恶化速度减缓),而在ENGAGE临床试验中,同样接受高剂量aducanumab治疗的患者组CDR-SB评分反而升高了2%。


同时,从渤健公布的详细数据来看,接受高剂量aducanumab治疗的患者中,~35%的患者出现ARIA相关的大脑水肿(ARIA-E),~18%到22.7%的患者出现ARIA相关的微出血(ARIA-H)。


不过,尽管如此,FDA还是选择放行。


需要注意的是,FDA本次批准Aduhelm并非完全无条件,而是需要进行“第四阶段”临床研究。对此,FDA在新闻稿当中表示,渤健提交的材料中来自于两项三期临床试验的数据非常复杂,而且仍有不确定性残留。


根据FDA的说法,“如果验证性试验不能证实该药物预期的临床效益”,该机构和制药公司可能会将该药物撤出市场。但是在验证性试验进行期间,渤健仍然可以出售Aduhelm。


04

美股生物科技股沸腾了


尽管对于药物的有效性存在争论,但是一年5.6万美元的治疗费用远高于预期,远高于分析师预期的最高值2.4万美元/年,市场预计将为渤健带来数十亿美元的收入。


在周一早间曾停牌近3小时后,渤健复牌。受到利好刺激,其股价连续突破了300美元和400美元两道关口,日内涨幅曾一度达到60%以上。截至收盘,渤健上涨38.34%,报395.85美元。


该药物aducanumab的开发合作伙伴、日本制药商Eisai股价也大幅飙升,上涨56%。



此外,在此消息带动下,美股生物医药板块出现拉升,纳斯达克生物科技指数在消息公布之后曾涨逾5%。


参考资料:
1、知识分子:几经波折,这款阿尔茨海默症在研新药上市希望有多大?
2、医药魔方Plus:FDA批准Biogen阿尔茨海默症新药aducanumab
3、药明康德:深度解读!“起死回生”的阿尔茨海默病新药的详细数据该怎么理解?


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