近期在中国获批高血压适应证的 ARNI ,到底有何独特?


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高血压作为全球重要的公共卫生问题,近 20 年来在药物治疗领域未有突破。如今,高血压的治疗重点已由降压达标逐渐转变为保护心血管事件链,减少因高血压引起的心脑血管并发症,如心衰等。


近期,血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI)在中国获批高血压适应证,成为高血压药物治疗中的第六类药物。因此,我们特邀请北京高血压联盟研究所所长/中国高血压联盟前主席刘力生教授、中国高血压联盟主席/上海交通大学医学院附属瑞金医院王继光教授等国内心血管领域的领军人物,就 ARNI 在高血压治疗中的疗效和优势,以及高血压适应证获批对中国乃至世界的的意义等方面给予了高度肯定和厚望。



十年磨一剑,ARNI 降压治疗的荣耀循证「欣」路


ARNI 首次登上世界和中国舞台,是得益于其对 HFrEF 患者的出色疗效。其实,早在十年前,ARNI 就已开展其对高血压患者疗效的研究,并于 2010 年发表于 Lancet 杂志。作为该项临床试验的主要研究者,Luis Miguel Ruilope 教授在文章中讨论了在欧洲轻中度高血压患者中 ARNI 相较于缬沙坦的疗效和安全性。结果显示,ARNI 之所以能够取得更好的降压效果,源于其对降压机制的突破,在降压和治疗心血管疾病方面有着广阔的前景[1]


紧接着,多项研究更从各个角度证实了 ARNI 用于高血压治疗的独特优势。Williams 教授领导的一项多中心、随机、双盲、阳性对照、平行组的 PARAMETER 研究,主要比较了 ARNI 与奥美沙坦治疗高血压患者的中心动脉血压的影响。研究结果显示,ARNI 能够使平均 24 小时动态肱动脉收缩压及中心主动脉收缩压分别降低 4.1 mmHg 及 3.6 mmHg,并且 ARNI 对夜间高压的控制明显优于奥美沙坦[2](图 1)。


图 1 相较于奥美沙坦,ARNI 更能显著控制肱动脉收缩压及中心主动脉收缩压,且夜间降压效果显著


另外,最新荟萃分析也提示,在降低 24 小时动态收缩压方面,ARNI 相对比 ARB 有约 3.69 mmHg 的优势;在降低 24 小时动态舒张压方面,ARNI 有 1.71 mmHg 的优势[3](图 2)。


图 2 与 ARB 相比,ARNI 能显著降低患者 24 小时血压


并且,ARNI 在控制夜间高血压方面更有优势。研究指出,相较于 5 mg 氨氯地平,200 mg ARNI + 5 mg 氨氯地平联用方案在白天和夜间动态血压控制方面更为出色。相较于基线而言,ARNI + 氨氯地平联用和氨氯地平单药对白天动态收缩压和舒张压的降幅分别是 14.2 ± 1.0/8.0 ± 0.7 mmHg 和 1.7 ± 1.0/0.7 ± 0.7 mmHg,而对夜间动态收缩压和舒张压的降幅分别是 14.0 ± 1.0/8.5 ± 0.7 mmHg 和 0.5 ± 1.0/0.3 ± 0.7 mmHg,提示 ARNI + 氨氯地平方案能够更好的降低 24 小时动态血压[4](图 3~4)。


图 3 ARNI + 氨氯地平 vs. 氨氯地平对平均动态收缩压的影响


图 4 ARNI + 氨氯地平 vs. 氨氯地平对平均动态舒张压的影响


基于上述出众的临床试验结果,ARNI 在《2020 中国动态血压监测指南》中获得推荐用于夜间高血压的治疗[5]作为该指南的主要撰写人,中国高血压联盟主席王继光教授分享道,针对中国人群盐敏感高血压、夜间高血压,ARNI 的应用更符合我国人群的特点。ARNI 的出现,打破了高血压药物治疗领域长达近 20 年的停滞,为高血压的治疗打开了全新局面。



宝剑锋从磨砺出,ARNI 实现降压、护心、保肾「欣」治疗


ARNI 降压快速有效


对于高血压患者而言,能够在最短的时间内取得降压有效达标无疑大大增强了治疗的信心和依从性。但传统降压药物用药 1 周仅可获得 50% 的降压幅度,2 周约 75% 的降幅[6] (图 5 A)。以硝苯地平控释片为例,常规剂量使用 2 周,即获得最大降幅疗效的 68%,剂量加倍后,降幅提升至 71%(图 5 B)[7]但 ARNI 治疗 1 周即可获得最大降压幅度的 80%,治疗 2 周则高达 91%。从这方面来说,ARNI 要优于传统降压药物[8](图 6)。


图 5 传统降压药物对高血压治疗的时效性


图 6 ARNI 治疗 1 周即可获得最大降压幅度的 80%,2 周则高达 91%


从 PARADIGM-HF 研究看,与缬沙坦相比,任何剂量的 ARNI 治疗 1 周均可快速降压,无论是 100 mg、200 mg 还是 400 mg。这意味着具有双重降压机制的 ARNI 能够更好更快速地降低血压[9]


ARNI 有效逆转高血压引起的心脏损害


临床研究证实,ARNI 与奥美沙坦进行头对头比较,从基线期至第 12 周和 52 周时,ARNI 在改善 LVMi(左心室质量指数)较奥美沙坦有明显优势。并且调整 SBP 后,与奥美沙坦相比,ARNI 仍能有效降低 LVMi,提示 ARNI 能快速、持久逆转左室肥厚,且独立于降压作用[10](图 7)。


图 7 ARNI 较奥美沙坦快速、持久逆转左室肥厚,且独立于降压作用


除此之外,在心衰发生之前,ARNI 仍然对抑制心室重构有着出色的作用。与缬沙坦相比,ARNI 仍可快速、持续逆转左室肥厚,提示 ARNI 在高血压合并左心室肥厚中有着很好的早期优势[10]。对于已经发生 HFrEF 的人群,EVALUATE-HF 试验表明,相较于依那普利,ARNI 治疗 3 个月后,可快速逆转心脏重构[11](图 8)。


图 8 ARNI 心脏保护更强, 快速逆转左室肥厚和心脏重构


中国高血压联盟主席王继光教授表示,自心血管事件链的概念提出以来,就完整地将高血压、高血压引起的心脏结构/功能改变,并最终引起心力衰竭这一过程紧密联系在一起。这其中,很重要的环节就是心室重构。以上研究对 ARNI 在治疗高血压合并左心室肥厚人群中有非常重要的意义,这说明 ARNI 从高血压早期心室重构到疾病晚期的心力衰竭都有良好的效果。


ARNI 不仅护心,更加保肾


从理论上看,RASi 对出球小动脉的扩张作用大于入球小动脉(入球小动脉相对收缩),而扩张出球小动脉在某些情况下会使有效滤过压显著下降,从而容易导致肾小球滤过率(eGFR)下降、肌酐升高,以及高血钾风险增加。利钠肽则会使入球小动脉明显扩张、出球小动脉轻度收缩,引起有效滤过压增加,导致滤过率增加。


ARNI 可在抑制 RAS 系统的同时增强利钠肽系统。即使用 ARNI 时,利钠肽系统增强导致入球小动脉明显扩张,出球小动脉轻度收缩,使有效滤过压增加。而缬沙坦使入球小动脉轻度扩张,出球小动脉明显扩张,导致有效滤过压减少,两种机制作用相互抵消。因此 ARNI 对肾脏保护更具优势[12-14](图 9)。


图 9 ARNI 更好的维持肾小球有效滤过压,并增加肾血流,改善肾小球滤过率


而且,ARNI 对肾脏的保护是体现在多方面的。第一,UK HARP-III 研究中证实,在高血压伴轻中度肾脏病患者中,相较于厄贝沙坦,ARNI 更能进一步降低血压;第二,在该研究中,ARNI 在有效控制血压的基础上,能进一步降低尿白蛋白肌酐比值[15];最后,2020 ASN 荟萃分析提示,ARNI 相较于 ACEI/ARB 对肾功能影响更小,表现为血肌酐水平升高风险下降 14%,高钾血症风险下降 10%(图 10)。


图 10 ARNI 肾脏保护更强,且安全性更佳


中国高血压联盟前主席刘力生教授强调,高血压治疗过程中肾功能不全也是我特别关注的问题,也期待有药物能够改善肾脏 eGFR 或者减少蛋白尿的形成。ARNI 作为新一代机制的降压药物,能够安全有效地降压,阻断危险因素,并逆转血管重构,改善心脏重构,延缓动脉硬化进程和稳定斑块,从而降低死亡率和住院风险,具有可靠的临床证据,为心衰、卒中和终末期肾病等心血管事件链提供全程保护(图 11)。


图 11 ARNI 使心血管及肾脏事件链全程获益



继往开来,ARNI 获批高血压适应证,打开降压治疗「欣」局面


心血管事件链的提出让我们更直观的理解从高血压到脑卒中、心力衰竭以及肾衰竭的变化。在这样的模式下,使得我们对心脑血管危险因素有了更深刻的认识,方便我们进行管理。高血压的控制,就是为了重建心血管健康,重建心脏的结构和功能。因此,血压治疗的总体目标就是减少心血管事件和死亡率,预防/避免或延迟心衰的出现,这才是最成功的治疗。


中国高血压联盟主席王继光教授提出,及时有效的降低血压,并通过使用全新机制的降压药物,能够避免或延迟出现心脏结构与功能的改变,减少终末期疾病的发生,包括 HFpEF/HFrEF。这意味着,对于最大程度保护健全的心脏而言,尽早进行高血压的治疗才是最佳的切入点。


中国高血压联盟前主席刘力生教授也分享了她的观点,既往传统的降压药物,包括 β 受体阻滞剂、RASi 等,只是降低了血压,完成了高血压治疗过程中的一半。但 ARNI 获批高血压适应证之后,我们迎来了不仅能够降低血压,更能有效减少心血管事件的药物,使我们的高血压治疗有了更充分的底气。从心血管事件链来看,ARNI 以治疗高血压为切入点,抑制/改善心室重构并最终减少心脏终末疾病如心力衰竭的发生,全程保护心血管事件链,是高血压治疗里程碑的药物(图 12)。


图 12 ARNI 实现全程心血管事件链管理,是高血压治疗中的里程碑药物



小结


近期,ARNI 在中国获批高血压适应证。凭借其得天独厚的作用机制及别具一格的分子结构,ARNI 对高血压的治疗带来了全新突破,能够帮助高血压患者实现心血管及肾脏事件链的全程获益,盼望可以早日迎来中国心脑血管拐点的到来。



专家介绍


刘力生  教授

北京高血压联盟研究所所长

一级教授

北京高血压联盟研究所所长

曾任世界高血压联盟主席

曾任亚太高血压学会主席

曾任中国高血压联盟主席

世界卫生组织、WHO/ISH 联络委员会、ISH 等国际学术组织成员

美国心脏病学会(AHA)高血压研究理事会 国际研究员

王继光 教授

上海交通大学医学院附属瑞金医院

上海交通大学医学院附属瑞金医院上海市高血压研究所所长、临床试验与流行病学研究中心主任

中国高血压联盟主席和国际高血压联盟执行理事

主要从事高血压以及心血管疾病的临床试验研究,自然人群研究,心血管与代谢测量技术研究,血管结构与功能研究,以及群体遗传学研究

《中国高血压防治指南》修订委员会核心成员


内容策划:马腾

内容审核:汪满意

法务审核:李安琪

题图来源:站酷海洛、诺华


参考文献:

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